Brede implementatie van een nieuw type warhead voor covalente eiwitmodificatie

Covalente medicijnen bevatten een reactieve functionele groep die een covalente binding vormt met een specifiek moleculair doelwit, waardoor de functie ervan geremd wordt. Dergelijke kleine moleculen met reactieve groepen werden historisch gezien vermeden in de medicinale chemie vanwege mogelijke off-target reactiviteit. Geoptimaliseerd medicijnontwerp heeft echter geleid tot een verbeterde perceptie van hun selectiviteit en veiligheid, met een aanzienlijke stijging van marktgoedkeuringen in het afgelopen decennium tot gevolg. Zo zijn er recentelijk covalente remmers van verschillende kinases succesvol ontwikkeld en ook voor het beruchte oncogen KRAS, lange tijd als onbehandelbaar beschouwd, zijn er nu effectieve mutant-selectieve covalente KRAS(G12C) remmers beschikbaar. Voordelen van covalente medicijnen zijn verhoogde affiniteit, potentie en langdurige binding met het doelwit. Verschillende nucleofiele aminozuren kunnen als doelwit dienen voor covalente interactoren en er bestaan verschillende chemische strategieën (warheads) voor covalente modulatie van deze residuen. Recentelijk hebben we een volledig nieuwe covalente warhead ontdekt, waarvoor we krachtige in vitro en in vivo activiteit tegen een specifiek doelwit hebben aangetoond. Hier willen we onderzoeken of deze warhead breed kan worden toegepast om een grote verscheidenheid aan eiwitdoelen die betrokken zijn bij ziekten te moduleren.

Trefwoorden:CRISPR/Cas9-mediated mutagenesis, warhead, structure-aided modeling, covalent drug, nucleophilic aromatic substitution, cancer

Disciplines:Medicinale chemie