Identificatie en preklinische validatie van potentiële doelwitten voor de behandeling van mesenchymale maligniteiten

Mesenchymale maligniteiten, waaronder sarcomen, vormen een heterogene groep kankers welke hun oorsprong vinden in voorlopercellen van bindweefsel zoals bot, kraakbeen, vet en spieren. Sarcomen zijn zeldzame, kwaadaardige tumoren waarvan momenteel meer dan 100 verschillende subtypes beschreven zijn. Desondanks is de behandeling van sarcomen zeer uniform, meestal gebaseerd op chirurgie, radiotherapie en/of systemische therapie. Voor de meerderheid van de gevorderde sarcoomsubtypes blijft systemische therapie met doxorubicine, als monotherapie of in combinatie met ifosfamide, de standaardbehandeling. Echter, deze eerstelijnsbehandeling heeft een totale respons van minder dan 15% voor behandeling met één middel. Dit onderstreept de noodzaak voor de ontwikkeling en evaluatie van nieuwe experimentele therapieën om de systemische behandeling te verbeteren, de overlevingskansen te vergroten en de kwaliteit van leven voor sarcoompatiënten te verbeteren. De huidige studie stelt een veelzijdige aanpak voor waarin uitgebreide profilering van sarcomen wordt gecombineerd met moleculaire technieken. Met behulp van weefselmicroarrays (Eng. tissue microarrays – TMA) van klinische sarcoom stalen wordt gericht gezocht naar te identificeren aangrijpingspunten voor geneesmiddelen. Deze geneesmiddelen kunnen verder worden onderzocht met behulp van in vivo, van patiënten afgeleide xenograft modellen (Eng. patient-derived xenograft – PDX). Deze modellen zullen de beoordeling van therapeutische werkzaamheid en potentiële toxiciteit in een klinisch relevante context mogelijk maken. Deze dissertatie zal ook het potentieel van combinatietherapieën verder onderzoeken. Hierbij zullen de synergetische effecten van gerichte therapieën in combinatie met conventionele behandelingen worden geëvalueerd. De bevindingen van deze studie zullen een beter inzicht leveren van de moleculaire drijfveren van sarcomen, ondanks de uitdagingen die tumorheterogeniteit en therapeutische resistentie met zich meebrengen. Tevens zal deze kennis bijdragen aan de ontwikkeling van effectievere, gepersonaliseerde behandelingsstrategieën. Uiteindelijk zal dit werk bijdragen aan betere resultaten voor patiënten met deze agressieve en therapieresistente vormen van kanker.