Synaptische Signaturen en Ziektegevoeligheden in Laag 5 Piramidale Neuronen

Corticale laag 5 (L5) intratelencephalische (IT) en piramidaaltractus (PT) neuronen maken deel uit van verschillende informatieverwerkingsroutes. Hun morfologie, connectiviteit, elektrofysiologische eigenschappen en rol in gedrag zijn uitgebreid geanalyseerd. De moleculaire samenstelling van hun synapsen is echter grotendeels nog niet gekarakteriseerd. In dit onderzoek analyseren we de eiwitsamenstelling van het excitatoire postsynaptische compartiment van L5-neuronen bij muizen binnen intacte somatosensorische netwerken, met behulp van een geoptimaliseerde proximity biotinylation-techniek met hoge ruimtelijke precisie. We ontdekken dat L5 IT- en PT-neuronen elk een unieke synaptische signatuur hebben, gedefinieerd door eiwitten die betrokken zijn bij synaptische organisatie en signaaloverdracht, waaronder celoppervlakte-eiwitten (CSP’s), neurotransmitterreceptoren en ionkanalen. Daarnaast vinden we een verschil in ziektegevoeligheid, met een opvallende verrijking van autismespectrumstoornis-gerelateerde genen in de synaptische signatuur van L5 IT-neuronen in vergelijking met PT-neuronen. Deze bevindingen sluiten aan bij humane studies en suggereren dat het excitatoire postsynaptische compartiment van L5 IT-neuronen bijzonder kwetsbaar is bij autisme. Onze methode is veelzijdig en kan breed worden toegepast op andere neurontypes om een eiwit-gebaseerde synaptische atlas van corticale netwerken op te bouwen.