Cardiopulmonale-vasculaire aandoeningen in onderzoek naar het syndroom van Down.

Personen met het syndroom van Down (DS) lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH), een verwoestende en levensbedreigende aandoening. Toch wordt de behandeling en ontwikkeling van PAH als comorbiditeit bij personen met DS grotendeels over het hoofd gezien, met name in preklinisch onderzoek. De verhoogde incidentie van PAH in de context van DS is voornamelijk te wijten aan obstructie van de bovenste luchtwegen, aangeboren hartafwijkingen, alveolaire hypoventilatie, hypoplasie van het pulmonaal vaatbed en chronische infecties. Anatomische afwijkingen leiden tot een verhoogde incidentie van obstructieve slaapapneu (OSA) van 30–50%, wat op zijn beurt resulteert in chronische hypoxie, respiratoire acidose en uiteindelijk pulmonale hypertensie (PH). Daarnaast lijdt 40 tot 50% van de pasgeborenen met DS aan aangeboren hartafwijkingen (CHD). Blootstelling aan een verhoogde links-naar-rechts shuntstroom verhoogt de schuifspanning en induceert onomkeerbare remodeling van de pulmonaal arteriën bij personen met DS. Dit wordt gemedieerd door een verminderde productie van vasodilatoren zoals prostacycline en stikstofmonoxide, en een verhoogde productie van vasoconstrictoren zoals endothelin-1 en thromboxaan. Deze verstoorde balans tussen vasodilatoren en vasoconstrictoren veroorzaakt verdere remodeling van de wand van de pulmonaal arterie, wat leidt tot onderontwikkeling van de alveolen. Onze samenwerkingspartner Bush en collega’s toonden via retrospectieve histologische analyse aan dat kinderen met DS een verstoorde ontwikkeling van alveolen en longvaten vertonen, wat leidt tot het ontstaan van PH. Bovendien zijn ademhalingsstoornissen verantwoordelijk voor 75% van de sterfte en morbiditeit bij personen met DS. Voor kinderen met DS jonger dan 3 jaar worden ademhalingsziekten (zoals longontsteking, aspiratie en bronchiolitis) geïdentificeerd als het belangrijkste gezondheidsprobleem, met een 50 keer hogere frequentie dan in de algemene populatie. Een infectie met het respiratoir syncytieel virus (RSV) is de meest voorkomende oorzaak van longontsteking of bronchiolitis. Deze overweldigende cijfers staan in schril contrast met het zeer beperkte bewijs over de ontwikkeling van hart en pulmonaal vaatstelsel in DS, evenals het gebrek aan inzicht in het verloop en de aanpak van luchtweginfecties bij DS. Preklinische studies naar de ontwikkeling van PH in een model van DS ontbreken volledig. Er bestaat momenteel geen enkel diermodel van DS dat goed gekarakteriseerd is op het gebied van immunologie, longfunctie of analyse van rechterventrikelhypertrofie en vaatremodellering dat de menselijke pulmonale pathologie weerspiegelt. Gezien de impact van cardio-pulmonaire en respiratoire aandoeningen en de incidentie van PH in de DS-populatie, is ons doel het begrijpen en evalueren van de ontwikkeling van het hart en het long(vaat)systeem in een preklinisch diermodel van DS. We stellen de hypothese dat Ts65Dn-muizen typische klinische kenmerken van PH zullen vertonen en dat een ontstekingsprikkel, veroorzaakt door een luchtweginfectie, het PH-fenotype verder kan verergeren. Daarnaast verwachten we, door meer inzicht te verkrijgen in de bij DS opgereguleerde moleculaire pathways, een beter beeld te krijgen van de mechanismen die bijdragen aan de ontwikkeling van PH binnen de DS-populatie. Aan de hand van het Ts65Dn-muismodel – dat wijdverbreid wordt gebruikt voor DS-onderzoek – tonen onze voorlopige gegevens aan dat trisomische muizen na 7 maanden rechterventrikelhypertrofie ontwikkelen, wat wijst op het ontstaan van PAH, een lager percentage T- en B-lymfocyten hebben, en verhoogde niet-geaëreerde longvolumes vertonen op micro-CT-scans, wat wijst op mogelijke longpathologie tegen een achtergrond van een veranderd immuunprofiel. Dit project zal voor het eerst gedetailleerd inzicht verschaffen in de longpathofysiologie van DS en het optreden van PH in een preklinische setting. Ons onderzoek zal een aanzienlijke kenniskloof opvullen – niet alleen voor de DS-gemeenschap, maar ook voor onderzoek naar PAH en longziekten in het algemeen. Onze onderzoeksgroep beschikt over de nodige expertise om preklinische onderzoeken te benutten voor het ontrafelen van de pathofysiologie van PAH en het ontwikkelen van nieuwe therapeutische strategieën. Hoewel de focus van dit project ligt op het Ts65Dn-model, kunnen de hier ontwikkelde methodes gemakkelijk worden toegepast op en overgedragen aan andere bestaande DS-muismodellen, waaronder het Dp16-model in samenwerking met Dr. C. Galambos (University of Colorado). Dit onderzoek is relevant voor zowel de PAH- als de DS-populatie, aangezien potentiële DS-modulerende middelen geëvalueerd kunnen worden. Bovendien is het effect en gebruik van PAH-specifieke therapieën bij personen met DS nog niet onderzocht, maar wel van groot belang voor de behandeling van deze specifieke subpopulatie binnen de PH-patiënten.