Identificatie van het ApoE-afhankelijke lipidenmetabolisme in microglia en hun regulatie door lang niet-coderend RNA (lncRNA) voor hersen-specifieke, ApoE-gerichte inhibitie van neurodegeneratie in de ziekte van Alzheimer (R-16099)

Tegen 2050 wordt geschat dat 153 miljoen mensen aan dementie lijden, voornamelijk Alzheimer dementie (AD), waarvoor geen genezing bestaat. Recent ontdekte protectieve ApoE mutaties zijn geassocieerd met inhibitie van AD-symptomen gedurende +/- 30 jaar. Dit positioneert ApoE als een belangrijk therapeutisch doelwit. Direct ingrijpen op ApoE is echter geen optie vanwege ernstige cardiovasculaire bijwerkingen. Daarom richt dit project zich op identificatie van hersen- en microglia-specifieke ApoE-afhankelijke targets om amyloïd-pathologie, tau-pathologie en neurodegeneratie (ATN-progressie) te remmen. Op basis van preliminaire data, identificeren we hier ApoE-afhankelijk lipiden-signaalpaden, die geconserveerd zijn van muis tot mens, die effectief de ATN-progressie afremmen door inhibitie van transitie van homeostatische microglia. Dit wordt onderzocht met multi-omics en een gerichte aanpak in een gevalideerd ATN-muismodel waarin ApoE-deficiëntie ATN progressie remt. Vervolgens worden de targets bestudeerd in humane datasets, hersenweefsel en in vitro modellen om de klinische relevantie te bevestigen. Verder identificeren we lange niet-coderende RNAs (lncRNAs) die lipidenmetabolisme reguleren en mogelijk een remmende rol spelen in ATN-progressie. De ATN inhibitie van de targets valideren we vervolgens in vitro en in vivo. Dit project vult niet alleen belangrijke kennis-gaps maar vormt ook de basis voor innovatieve RNA-gebaseerde behandelingen voor AD.

Trefwoorden:Amyloid / tau pathologie en neurodegeneratie, Microglia, Ziekte van Alzheimer

Disciplines:Lipiden, Cellulaire signaaltransmissie, Neurologische en neuromusculaire ziekten, Pathofysiologie, Single-cell data analyse