Regulatie van synaptische functie door het Parkinson gerelateerde Lrrk2 gen.

Het menselijk brein bestaat uit ongeveer 86 miljard zenuwcellen, ookwel neuronen genoemd. Aan een uiteinde van zo een neuron bevindt zich een grotendeels onafhankelijk compartiment, een synaps. Deze zenuwuiteinden zijn essentieel voor informatieoverdracht van het ene neuron naar het andere. Deze flow van informatie, als gevolg van neuronale activiteit, kan leiden tot het beschadigen van eiwitten en andere componenten in de synaps. Echter, hoe synapsen met deze beschadigde eiwitten en andere componenten omgaan en wat de onderliggende moleculaire mechanismen zijn is niet goed gekend.

In dit werk hebben we ons gefocust op het blootleggen van deze onderliggende moleculaire mechanismen die bijdragen tot de gezondheid van de synaps en dit in het licht van de ziekte van Parkinson.

In het eerste deel van deze thesis hebben we een nieuwe, snelle en efficiente methode ontwikkeld om het genoom van de fruit vlieg te manipuleren op het niveau van een individueel gen. Genetische manipulaties in de endogene genlocus hebben veel voordelen ten opzichte van de traditionele artificiële overexpressie methodes. Het belangrijkste voordeel is dat we nu de functie van een gen kunnen analyseren, afhankelijk van zijn eigen genetiche omgeving. In een tweede deel, onthulllen we dat macroautophagie, een process eerder beschreven in het cellichaam, ook functioneert in de synaps. Bovendien tonen we aan dat het meest gemuteerde gen betrokken bij de ziekte van Parkinson, LRRK2, en zijn fosforylatie doelwit, EndoA nodig zijn in dit proces doormiddel van het rekruteren van Atg3. Daarnaast tonen we aan dat Synaptojanin, een ander gen gemuteerd in de ziekte van Parkinson, ook betrokken is in dit proces. Dit door het promoten van Atg18a mobiliteit op synaptische autophagosomen, als gevolg van de defosforylatie van PI(3)P en PI(3,5)P2.Door het gebruik van specifieke puntmutaties in LRRK2, EndoA en SYNJ1, verbinden we genen die eerder beschreven zijn met een functie in endocytose, nu ook met een functie in synaptische autophagie.

Ter conclusie onthult dit werk een nieuw synaps specifieke mechanisme dat synaptische gezondheid onderhoudt en tonen we aan dat dit mechanisme verstoord is in de ziekte van Parkinson. Dit onderzoek legt het grondwerk voor mogelijk nieuwe therapeutische ontwikkelingen en geneesmiddelen onderzoek.