Inzichten en pathofysiologische veranderingen verbonden met BcI-2-afhankelijkheid ter hoogte van het endoplasmatische recticulum in diffuus grootcellig B-cel lymfomen.

Het doel van dit project is beter inzicht te verwerven in de pathologie van grootcellig B-cellymfoom (GBCL) op cellulair en molecular niveau. Om dit te doen hebben we twee verschillende aspecten van de anti-apoptotische rol van het Bcl-2-proteine bestudeerd, een proteine dat celdood en –overleving bepaalt.

Bcl-2 verhindert gewoonlijk het sequestreren van pro-apoptotische proteinen via zijn hydrofobe groeve. Het werkingsmechanisme van Bcl-2 kan geblokkeerd worden door BH3 mimetica, moleculen die de hydrofobe groeve binden en het sequestreren van pro-apoptotische proteinen door Bcl-2 verhinderen. Venetoclax is een Bcl-2-specifiek BH3 mimeticum en doodt kankercellen die afhankelijk zijn van Bcl-2 voor hun overleving. Venetoclax wordt gebruikt in de kliniek om hervallen patienten, die lijden aan chronisch lymfatisch leukemie, te behandelen. Ondanks het succes van venetoclax, wordt regelmatig venetoclaxresistentie gerapporteerd in patienten. Dus, een eerste aspect dat we wilden bestuderen was venetoclaxresistentie in GBCL cellijnen, door wildtype cellen te vergelijken met cellen die voorheen blootgesteld werden aan venetoclax. We rapporteren hier dat venetoclaxresistentie in deze specifieke situatie een gevolg was van de opregulering van een ander anti-apoptotisch proteine uit de Bcl-2-proteinefamilie: Bcl-XL.

Naast zijn canonieke rol, heeft Bcl-2 ook niet-canonieke functies. Een daarvan is het controleren van apoptose door inhibitie van Ca2+-vrijzetting uit het endoplasmatische reticulum door de inostiol 1,4,5-trisfosfaatreceptor (IP3R). In tegenstelling tot zijn klassieke functie, speelt de hydrofobe groeve van Bcl-2 geen rol in de Bcl-2-IP3R interactie. Het is eerder het BH4 domen van Bcl-2 dat IP3R-gemedieerde Ca2+-vrijzetting verhindert. Bcl-2-IP3R disruptor-2 (BIRD-2) is een peptide dat de Bcl-2-IP3R interactie kan verbreken, en daardoor kankercellen doodt. De signaaltransductie die daarvoor zorgt is echter niet goed begrepen. We hebben gevonden dat BIRD-2 mitochondriele Ca2-opname veroorzaakt en ook opening van de “mitochondrial permeability transition pore”. Caspase-activatie en celdood volgen in GBCL cellijnen.

In dit onderzoek hebben we zowel venetoclaxresistentie als de signaaltransductie veroorzaakt door IP3R-Bcl-2-disruptie onderzocht in GBCL. We hebben inzicht verworven in het uitbuiten van zowel de klassieke rol van Bcl-2 als de niet-canonieke Bcl-2-IP3R-interactie. We hopen dat deze resultaten bijdragen tot een verdere mogelijkheden naar Bcl-2-gerichte therapieen in GBCL.