Selectief BH4-domein inhibitie van anti-apoptotisch Bcl-2 in malignante lymfomen voor het uitlokken van "toxische" Ca2+ signalen: mechanismen, therapeutische mogelijkheden en bio-merkers.

Anti-apoptotische Bcl-2 proteinen spelen een belangrijk rol bij de overleving van malignante cellen, inclusief B-cel kankers zoals chronische lymfatische leukemie en diffuus groot B-cellig lymfoom, door apoptose, een vorm van geprogrammeerde celdood, te verhinderen. Bestaande strategieen om Bcl-2 te inhiberen zijn gebasseerd op het targeten van de hydrofobe groeve van anti-apoptotisch Bcl-2 verantwoordelijk voor de mitochondriele anti-apoptotische functies van Bcl-2 d.m.v. BH3-mimitische moleculen. In recent werk hebben wij aangetoond dat Bcl-2 ook een belangrijke werking ter hoogte van het endoplasmatisch reticulum, de belangrijkste intracellulaire Ca2+-opslagplaats. Bcl-2 via zijn N-terminaal BH4 domein verhindert namelijk het ontstaan van toxische Ca2+ siganelen, die leiden tot mitochondriele dysfunctie en apoptose. Sommige kankercellen blijken zeer verslaafd te zijn aan de werking van Bcl-2 ter hoogte van het endoplasmatisch reticulum. Door gebruik te maken va n een peptide die het BH4 domein als doelwit hebben, beogen wij i) het ontrafelen van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het uitlokken van celdood in B-cel kankers, ii) het exploreren van de therapeutische mogelijkheden voor de behandeling van B-cel kankers die ongevoelig zijn voor BH3-mimetische en/of chemotherapeutische drugs door gebruik te maken van goed gekende celmodellen en primaire stalen van B-cell kankers, en iii) het vinden van nieuwe bio-merkers in primaire B-cel kanker stalen die de gevoeligheid aan BH4-inhiberende moleculen kunnen voorspellen.

Trefwoorden:Signaling, Mitochondria, Endoplasmic reticulum, Peptides, Bcl-2, Apoptosis, Calcium

Disciplines:Andere biologische wetenschappen, Medicinale en biomoleculaire chemie, Moleculaire en celbiologie, Plantenbiologie, Systeembiologie, Biofysica, Morfologische wetenschappen, Oncologie