Oxidatieve methionine-schakelaars in pathogene Actinomycetes (FWOTM787)

Reactieve zuurstofsoorten (ROS), zoals waterstofperoxide en bleek, geproduceerd door ons immuunsysteem om pathogene bacteriën te bestrijden, kunnen verschillende biomoleculen, waaronder eiwitten, beschadigen. De zwavelhoudende aminozuurresten cysteïne en methionine zijn het meest vatbaar. Wanneer methionine reageert met ROS, wordt methioninesulfoxide geproduceerd. De meeste organismen hebben specifieke enzymen ontwikkeld, methioninesulfoxide-reductasen (Msrs), om deze reactie om te keren. Dergelijke omkeerbare op zwavel gebaseerde post-translationele modificaties kunnen fungeren als regulerende aan / uit schakelaars van de beoogde eiwitten, en kunnen specifieke oxidatieve stressreacties signaleren. Sommige pathogene bacteriën, zoals Mycobacterium tuberculosis, hebben een strak gecontroleerd oxidatief stress afweersysteem ontwikkeld om te overleven in macrofagen. Kennis over hoe deze bacteriën ROS signaleren door oxidatie met methionine, zal ons leiden naar nieuwe doeleiwitten en routes voor het ontdekken van geneesmiddelen. In dit project zullen we gedetailleerde structurele en functionele inzichten in de sulfoxide-reducerende enzymen MsrA en MsrB van pathogene Actinomycetes gebruiken om nieuwe genetische sondes te ontwerpen. We zullen mutante MsrA- en MsrB-enzymen implementeren om sulfoxidesubstraateiwitten specifiek te vangen en te identificeren op een proteoom-wijde schaal tijdens oxidatieve stress. Alles bij elkaar levert een uitgebreid inzicht in het sulfoxoom van pathogene Actinomycetes ongekende inzichten op in belangrijke signaalknopen van oxidatieve signaaltransductie.

Trefwoorden:reactive oxygen species, immune system

Disciplines:Algemene chemische en biochemische ingenieurswetenschappen niet elders geclassificeerd