Een studie over het belang van AT-DNA detectie en autofagie in het voorkomen van neurologische complicaties van windpokken.

Varicella-zoster virus (VZV) veroorzaakt windpokken in kinderen, waarna VZV latent aanwezig blijft in neurale ganglia. VZV kan encefalitis of cerebellitis veroorzaken tijdens de acute en subacute fases van windpokken. Na genezing van windpokken kan VZV reactiveren en herpes zoster veroorzaken. Daarnaast is het momenteel ook duidelijk dat VZV reactivatie kan leiden tot beroertes in kinderen. De pathofysiologie van al deze VZV complicaties in het centraal zenuwstelsel is tot op heden slechts in beperkte mate bekend. Het is onze intentie om in dit project onze kennis van twee factoren die mogelijk een genetische predispositie voor de ontwikkeling van neurologische complicaties van windpokken veroorzaken te vergroten. Onderzoek uit ons lab heeft eerder aangetoond dat mutaties in RNA polymerase III (POL III) een defect veroorzaakten in de VZV detectie (via AT-DNA "herkenning") in bloedcellen en vervolgens een verminderde controle van VZV proliferatie tot gevolg hadden. In dit project zullen we eerst trachten aan te tonen dat na primaire VZV infectie gliale cellen, dit zijn immuunresponsieve cellen in het centraal zenuwstelsel, VZV kunnen herkennen en vervolgens beschermende cytokines kunnen produceren. Bovendien zullen we onderzoeken of mutaties in de AT-DNA sensor POL III in kinderen met encefalitis, cerebellitis of beroerte/vasculitis door windpokken tot een afwijkende herkenning van VZV leiden, en vervolgens dan ook tot een toegenomen proliferatie van VZV in centrale neuronen leiden. We zullen dit doen door geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) van patiënten en controles te differentiëren naar neuronen en gliale cellen, en deze vervolgens te infecteren met VZV. Dit zal leiden tot de simultane analyse van de VZV dynamiek in neuronen en cytokine productie door gliale cellen. Zowel onze labo's als die van anderen hebben aangetoond dat autofagie, een cellulair proces dat mee verantwoordelijk is voor eiwitverwerking, mogelijk van belang is voor de VZV dynamiek in cellen aangezien inhibitie van autofagie zorgde voor verminderde VZV proliferatie. In dit project wensen we deze pathofysiologische route verder te bestuderen door op experimentele wijze autofagie te inhiberen in neuronen afkomstig van iPSC van gezonde donoren en vervolgens dan ook de VZV dynamiek te meten. Daarnaast hebben we vastgesteld dat 3/9 cerebellitis patiënten een mutatie hadden in TBC19DB, een gen dat geassocieerd is met autofagie. In een eerste exploratie zullen we a.d.h.v. monocyten van deze patiënten en controles nagaan of autofagie door deze mutatie veranderd is en of dit een invloed heeft op VZV proliferatie.

Trefwoorden:STAMCEL FYSIOLOGIE, INFECTIES

Disciplines:Immunologie, Morfologische wetenschappen, Neurowetenschappen, Microbiologie, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering