Het ontrafelen van de genetische basis van fataal of ernstig verlopende infectieziekten bij kinderen

Ondanks de vooruitgang van de afgelopen eeuw op het gebied van levensomstandigheden en medische zorg, worden sommige eerder gezonde kinderen nog steeds getroffen door dodelijke of potentieel dodelijke infecties met ziekteverwekkers die bij de meeste mensen slechts een milde ziekte veroorzaken. Als we veronderstellen dat monogene defecten van de immuniteit ten grondslag liggen aan het ongewone infectieuze fenotype bij deze kinderen, passen we een onbevooroordeelde diagnostische aanpak toe met next generation sequencing om mogelijke oorzaken van immunodeficiëntie te identificeren en gaan we verder met het analyseren van de geïdentificeerde mutaties om hun pathofysiologische mechanisme te karakteriseren.

Allereerst bestuderen we een patiënt uit een consanguine familie die leed aan verspreide vaccinstam mazelen en een andere patiënt met viscerotrope vaccinstam gele koorts. Whole exome sequencing (WES) identificeert eerder niet gerapporteerde biallelische varianten in het gen dat codeert voor de type I interferonreceptor 1 (IFNAR1), dat betrokken is bij anti-virale aangeboren en intracellulaire reacties. Een volledige functionele analyse van de varianten wordt uitgevoerd en toont hun pathogeniteit op gen-, eiwit- en cellulair niveau aan. Met name laten we zien dat de fibroblasten van patiënten zeer gevoelig zijn voor virussen, waaronder de vaccinatiestammen en gele koorts. Daarom resulteert een autosomaal recessief compleet IFNAR1-tekort in levensbedreigende complicaties van levende verzwakte virale vaccinaties bij eerder gezonde kinderen, maar blijkbaar niet in andere ernstige infecties. Deze studie geeft nieuw inzicht in de specifieke functie en mogelijke redundantie van een pathway van aangeboren immuniteit en benadrukt het feit dat een ernstig/ongebruikelijk verloop van infectie bij een verder gezond kind altijd moet worden beschouwd als een mogelijke immunodeficiëntie.

Vervolgens breiden we onze huidige kennis van STAT2-deficiëntie uit, een andere autosomaal recessieve aandoening van het type I interferon respons. De getroffen patiënten zijn aanwezig met een karakteristiek, hoewel niet volledig penetrant, risico van verspreide ziekte en encefalitis na inoculatie met levende mazelen-bof-rubella vaccin. In tegenstelling tot IFNAR1-deficiëntie lijken ze ook gevoelig te zijn voor andere virale ziekten en vertonen ze een ernstiger fenotype, met een sterftecijfer van 19% in de kindertijd. Bij het analyseren van zestien patiënten van zeven niet-verwante types met een STAT2-deficiëntie, vinden we een breder infectieus en niet-infectieus fenotype dan eerder beschreven, gecentreerd op de virale gevoeligheid. Bovendien wijst de functionele beoordeling van de verschillende mutaties op een mogelijke onvolledige vorm van STAT2-deficiëntie, waarbij type I interferon reacties gedeeltelijk worden bewaard in vitro. Net als bij andere aangeboren immuniteitsdefecten lijken patiënten, zodra ze volwassen zijn, beschermd te zijn tegen ernstige infecties.

Tot slot pakken we een andere aangeboren immuundeficiëntie aan met een breder fenotype dan eerder beschreven. Een jonge vrouw die intellectuele- en groeivertraging, dysmorfismen, macrothrombocytopenie, camptodactylie en structurele hersenafwijkingen vertoont, leed aan immunodeficiëntie, ernstige longinfecties, immuundysregulatie en systemische ontsteking. WES identificeerde een de novo-mutatie in CDC42, wat het Takenouchi-Kosaki syndroom veroorzaakte. De uitgebreide immunofenotypering van de patiënt toonde B-cel lymfopenie met verhoogde naïeve B-cellen, verminderde naïeve T-cellen en een globaal defect van CD8+ T-cel activering. Interessant genoeg had de patiënte tekenen van immuundysregulatie en autoinflammatie, waaronder myelofibrose en upregulatie van ontstekingscytokines in haar bloed. Deze bevindingen breiden het fenotypische spectrum van het Takenouchi-Kosaki syndroom uit en koppelen autoinflammatie aan andere CDC42-mutaties dan die in het C-terminale domein, die recentelijk zijn geïdentificeerd als oorzaak van neonatale ontsteking en hemofagocytische lymfohistiocytose.