HFSP-fellowship voor Ruben Boon.

Pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) blijft een van de meest agressieve kankersubtypes: een diagnose is in wezen ongeneeslijk, met een overlevingspercentage van vijf jaar dat slechts 4% bereikt. PDAC-tumoren zijn moeilijk te behandelen omdat ze een zeer plastisch profiel vertonen en snel resistentie tegen therapie verwerven. Er is gevonden dat resistentie omkeerbaar is, en afhankelijk is van veranderingen in de chromatinestructuur. Zoals te zien is in veel tumoren, vertonen PDAC's ook globale DNA-hypomethylering die duidelijk verschilt van hun gezonde tegenhangerweefsels, terwijl methylering geconcentreerd is in gebieden die tumorsuppressor genen bevatten. Hoewel de meeste huidige strategieën gericht zijn op het heropenen van tumorsuppressor genen door remming van methyltransferasen, stellen we hier voor dat een normalisatie van DNA-hypomethylering een betere benadering zou kunnen zijn. DNA-hypomethylering resulteert in de expressie van genen die normaal gesproken tot zwijgen worden gebracht, zoals inductoren van proliferatie en promotors van metastase.

We veronderstellen dat hypomethylering het gevolg is van een defect in de methyltransferase-activiteit. Alle methyleringsreacties vereisen S-Adenosylmethionine (SAM). SAM wordt gesynthetiseerd uit methionine en ATP via het enzym methionine-adenosyltransferase (MAT) als onderdeel van het ene koolstofmetabolisme. De kern vertegenwoordigt een enorm reservoir van methylgroepen dat bij elke celdeling moet worden aangevuld. Naast het genereren van deze enorme hoeveelheid SAM, genereert één koolstofmetabolisme ook bouwstenen voor nucleotidebiosynthese, antioxidantmoleculen en aminozuurproductie. We veronderstellen daarom dat prolifererende PDAC's een hoge behoefte hebben aan SAM en zijn voorlopers voor zowel epigenetisch onderhoud als anabolisme. In plaats van de activiteit van methyltransferasen verder te remmen, stellen we voor dat het engineeren van SAM-metabolisme dat gericht is op epigenetisch onderhoud, beide PDAC's voor therapie zou kunnen sensibiliseren.