Aanpak van arachidonzuur metabolisme in macrofagen om immuunsuppressie en immunotherapieresistentie te overwinnen

Tumormetabolisme heeft de laatste jaren veel belangstelling gekregen en op het gebied van immunologie werd duidelijk dat metabole modulaties een belangrijke rol kunnen spelen bij het vormgeven van de immuunrespons tegen kankercellen. Om metabolische kenmerken te identificeren die kunnen worden geassocieerd met resistentie tegen immunotherapie, hebben we een meta-analyse uitgevoerd van transcriptomische en metabolomische datasets. De bicarbonaat-importeur Slc4a4 en een enzym dat betrokken is bij het metabolisme van arachidonzuur (AA) behoorden tot de meest opgereguleerde genen die geassocieerd werden met het niet reageren op immuuncheckpoint remmers, waardoor de vraag rijst of deze twee metabole routes betrokken zijn bij het opbouwen van resistentie tegen immuuntherapie. Eerder werk van het gastlaboratorium heeft aangetoond dat genetische targeting van Slc4a4 in ductale cellen van de pancreas en AA-metabolisme in tumor-geassocieerde macrofagen (TAM's) het immuunlandschap sterk hervormt door respectievelijk de tumorzuurgraad tegen te gaan en een pro-inflammatoire macrofaag-switch te bevorderen. Aangemoedigd door de onderliggende biologie ontwikkelen we moleculen die zich richten op de enzymen die door de meta-analyse zijn onthuld. Het werk van dit onderzoeksvoorstel zal bestaan uit de karakterisering van beide moleculen in verschillende kankerceltypes, tumortypes evenals in menselijke co-cultuur en gehumaniseerde muismodellen. Dit zal ons in staat stellen om het klinische potentieel van die moleculen in combinatie met immuuncheckpoint blokkade verder te onderzoeken. Daarnaast zal een volledige farmacologische karakterisering worden uitgevoerd om de werkzaamheid van deze moleculen bij kankerpatiënten beter te voorspellen, wat zal leiden tot nieuwe therapeutische perspectieven voor patiënten die resistent zijn tegen immuuntherapieën.