Structuur-gebaseerd ontwerp van lysosoom gerichte chimerische proteïnen

De klassieke methoden voor het ontwerp van geneesmiddelen berusten op het vinden van een toegankelijke verankeringsplaats die na binding met het geneesmiddel aanleiding geeft tot een farmacologisch effect. Deze voorwaarde sluit echter de behandeling van vele membraaneiwitten uit. In recent onderzoek maken “Lysosomal Targeting Chimeras” (LYTACs) gebruik van receptoren die het lysosoom uitschakelen om een gerichte afbraak van membraaneiwitten tot stand te brengen. Deze LYCTACs  vormen een chimerisch ligand dat bestaat uit een eerste ligand dat specifiek een membraaneiwit viseert, gefuseerd met een tweede ligand van een lysosoom-shuttling receptor. Als gevolg binden dergelijke chimeren tegelijkertijd aan de lysosoomreceptor als aan het geviseerde membraaneiwit. De lysosoomreceptor transporteert de lading naar de lysosomale compartimenten en het doeleiwit wordt afgebroken, hetgeen leidt tot het farmacologische effect. In dit project is het hoofddoel om de binding van het ligand aan de lysosomale receptoren te bestuderen en vervolgens het mechanistisch inzicht te gebruiken om nieuwe chimerische liganden te ontwikkelen die voordien ontoegankelijke membraaneiwitten trachten te behandelen.