Screenen naar moleculaire adjuvantia voor een verbeterde cytoplasmatische afgifte van small interfering RNA in kankercellen

Kanker blijft één van de meest aantrekkelijke doelwitten voor de ziekte van RNA interferentie (RNAi) gebaseerde therapie. Ter vergemakkelijking in vivo afgifte van kleine interfererende RNA (siRNA) tot kankercellen, worden ze gewoonlijk geformuleerd tot nanodeeltjes (nanogeneesmiddelen). Deze laatste zijn bedoeld om de vele extra- en intracellulaire barrières aangetroffen op weg naar de intracellulaire plaats van de werking (dat wil zeggen het cytosol) te overwinnen. Helaas zijn nanomedicijnen geïnternaliseerd via endocytose tumorcellen, hetgeen leidt tot hun sequestratie in lysosomen en waarbij alleen marginale fracties van de geïnternaliseerde dosis wordt afgegeven in het celcytoplasma. Ontsnappen uit endosomen en lysosomen wordt dus beschouwd als een van de belangrijkste knelpunten in macromoleculaire geneesmiddelafgifte. In dit project stellen we een screening aanpak van kleine moleculen die in staat zijn cytosolische siRNA afgifte stimuleren kankercellen te identificeren. Hiertoe wordt een fenotypische high-throughput screening methode gebruik raken verbindingen die zullen worden onderworpen aan verdere hoog gehalte aan secundaire screening selecteren. Deze zullen worden geoptimaliseerd om sonde voor de intracellulaire werkingsmechanisme, verantwoordelijk voor de waargenomen verbetering in intracellulaire siRNA aflevering. Belangrijk is dat het project heeft als doel om te evalueren in hoeverre de waargenomen effecten zijn selectief voor kankercellen. Deze strategie zou dus een belangrijke dosis-sparende aanpak, het maximaliseren van het therapeutische effect van een enkele dosis, terwijl het verminderen van off-target toxiciteit.