Onderzoek van celtype-specifieke defecten in de proteïnekwaliteit controle in het hele genetische landschap van de ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson (ZP) is een ongeneesbare progressieve neurodegeneratieve ziekte. Vandaag zijn >20 genen gelinkt aan familiaire ZP waarvan de meeste actief zijn in verschillende aspecten van de proteïne kwaliteitscontrole. Het is onduidelijk hoe deze defecten zich uiteindelijk manifesteren als één overlappend ziektebeeld.
In enkele hersencellen van jonge ZP-fruitvliegmodellen zijn vergelijkbare transcriptoomveranderingen te vinden. De ontregelde genen beïnvloeden vooral de proteïne homeostase.
Daarom speculeer ik dat verschillende ZP-mutaties convergeren naar een centrale hub die de proteostase dereguleert en vroege neuronale disfunctie veroorzaakt. Ik zal mijn hypothese onderzoeken met gebruik van een unieke Drosophila collectie die alle ZP-mutaties omvat. Ik zal evalueren hoe mutaties de proteostase, globaal en in synapsen, beïnvloeden. Ik zal gemeenschappelijke vulnerabiliteitspaden bepalen door middel van vliegengenetica, biochemische assays en single cell RNA sequencing. Daarna zal ik deze hubs valideren in iPSC afgeleide neuronen van ZP-patiënten.
Zo zal ik de gemeenschappelijke hubs identificeren in de celtypespecifieke vulnerabiliteitspaden die vroeg in de ziekte verstoord zijn bij diverse ZP-mutaties.
Het project zal 3 resultaten opleveren: 1. innovatieve therapeutische targets vinden om de progressie van de ziekte te moduleren, 2. onthullen hoe proteostase de synaptische functie onderhoudt en 3. beantwoorden waarom dit proces vroegtijdig in ZP is verstoord.