De functie van PERK in de metabolische herprogrammatie van T cellen: het ontrafelen van zijn rol als ER stress sensor versus zijn nieuwe rol als coördinator van membraan contactsites

Het vermogen tot metabole herprogrammering speelt een cruciale rol tijdens de ontwikkeling, differentiatie en functionaliteit van T cellen. Onvoldoende metabole capaciteit van T cellen is eveneens een kritische factor die limiterend kan zijn voor de effectiviteit van immunotherapie bij kanker. Steeds meer gegevens wijzen erop dat dit metabolisme geregeld wordt in een hooggespecialiseerd gebied waar het endoplasmatisch reticulum (ER) en andere organellen in dichte appositie tot elkaar liggen, namelijk de membraan contactsites (MCS). De exacte onderdelen van MCS en hun rol in het metabolisme en functie van T-cellen zijn echter nog grotendeels onbekend. Ons werk toonde aan dat PERK, een lid van de ongevouwen eiwitrespons, geïnduceerd door verstoring van ER-homeostase, aanvullend contactfuncties heeft en het vermogen om MCS te coördineren. Onze preliminaire data tonen aan dat PERK zowel het metabolisme als de functionaliteit van T cellen reguleert. In dit project zal ik met behulp van de nieuwste moleculaire- en celbiologische technieken, een recent ontwikkeld microfluïdica systeem alsook en transgene muizen met specifieke deletie van Perk in T-cellen, de rol van PERK in de metabole herprogrammering van T cellen en antitumor immuniteit ontrafelen alsook de onderliggende mechanismen welke gerelateerd zijn aan PERK zijn coördinerende rol in de MCS of UPR. Het ontrafelen van de rol van PERK als metabole regelaar in T cellen kan perspectieven openen voor T cel gebaseerde therapieën.