Onderzoek naar de rol van DNA schade en herstel in de selectieve motorneurondood bij amyotrofische laterale sclerose (ALS)

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door de progressieve en selectieve dood van motorneuronen in de motorische cortex, de hersenstam en de ventrale hoorn van het ruggenmerg. Bij de meeste patiënten (90%) is de oorzaak van de ziekte niet bekend, maar bij 10% van de ALS-patiënten komt de ziekte in de familie voor en wordt zij dominant overgeërfd. Klinisch is er geen verschil tussen de sporadische en de familiale vorm van de ziekte. In de meeste gevallen zijn de onderliggende genetische afwijkingen die leiden tot familiale ALS bekend. Mutaties in de genen Superoxide dismutase 1 (SOD1), Fused in sarcoma (FUS) en TAR DNA binding protein (TARDBP), in combinatie met de hexanucleotide repeats (GGGGCC) in een niet-coderend deel van C9orf72 zijn de vier belangrijkste genetische oorzaken van ALS. In dit project zullen we ons richten op de toxiciteit geïnduceerd door de C9orf72 repeats. Deze hexanucleotide repeats kunnen toxiciteit induceren door een gain-of-function mechanisme en zowel de arginine-bevattende dipeptide repeat eiwitten (DPRs) vertaald uit de repeats door niet-ATG gemedieerde translatie, als de RNA repeats zelf kunnen leiden tot toxiciteit. Recente studies van het gastlaboratorium wezen erop dat DNA-schade een cruciale rol speelt in beide vormen van toxiciteit. Het doel van dit doctoraatsproject is te onderzoeken welke rol DNA-schade en mogelijke defecten in het herstel van deze DNA-schade precies spelen in ALS. Dit zal gebeuren met behulp van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) in combinatie met het gebruik van postmortem materiaal van ALS-patiënten en een ALS zebravismodel. Bovendien zal het precieze verband tussen de DNA-schade en andere fenotypes die in de verschillende ALS-modellen worden waargenomen, worden onderzocht. Als laatste zal worden nagegaan of DNA-schade ook een rol kan spelen bij de sporadische vorm van de ziekte, aangezien DNA-schade zich opstapelt tijdens het ouder worden. In het algemeen willen we met dit doctoraatsproject bijdragen tot een beter mechanistisch begrip van het ALS ziekteproces en hopen we therapeutische targets te ontdekken die vertaald kunnen worden naar de kliniek.