Het ontleden van de genetische interacties die α-synucleïne ophoping in de Ziekte van Parkinson beheersen

Genetisch risico vormt complexe interacties tussen talrijke genomische loci, wat de vatbaarheid voor ziekten beïnvloedt. Gezien tal van genetische factoren gelijktijdig betrokken zijn en de moeilijkheid om relevante aangetaste genen te identificeren door genoomwijde associatie studies (GWAS) is het moeilijk geweest om de meest kritieke “pathways” te definiëren voor verdere functionele testen. In dit voorstel ga ik een nieuwe technologie gebruiken om op een “high throughput” en onbevooroordeelde manier te definiëren welke GWAS-geassocieerde genen een verhoogd risico veroorzaken bij de ziekte van Parkinson (PD) en hoe hun functionele en complexe genetische interacties bijdragen. De meest recente PD gerelateerde GWAS identificeerde 90 risico varianten verspreid over 78 genomische loci. Recent heb ik een nieuwe CRISPR inhibitie/activatie methode ontwikkeld die ik ga gebruiken om de expressie van combinaties van GWAS-geassocieerde genen in menselijke dopaminerge neuronen, het meest aangetaste celtype bij PD, te reguleren. Om deze gencombinaties te correleren met de α-Synuclein niveaus, een zeer belangrijk kenmerk van PD, zal ik gebruik maken van CROPseq and CITEseq. Ik ga me focussen op gencombinaties die de overvloed aan α-Synuclein verminderen, omdat deze naar verwachting beschermend zijn. In mijn gastlabo ga ik moleculair werk uitvoeren om de mechanismen te identificeren die aan de oorzaak liggen. Dit project maakt gebruik van een conceptuele nieuwe benadering en brengt functioneel inzicht in GWAS en complexe menselijke genetische interacties in een belangrijke neurodegeneratieve ziekte.