Onderzoek naar de bijdrage van "phenotype switching" tot melanoma progressie, invasie en metastase met behulp van een verfijnd muismodel van melanoma.

De identificatie van de cel die de oorsprong vormt van kanker is een kritische stap in het vervroegen van de detectie van kwaadaardige gezwellen, het beter voorspellen van het gedrag van de tumor en de ontwikkeling van preventieve therapieën. Het is niet geweten of melanoma, de dodelijkste vorm van huidkanker, ontspringt uit een aanwezige melanocyt stamcel (MSC), of eerder van een meer gedifferentiëerde melanocyt. Hier gebruiken we lineage-tracing methodes en muisgenetica om de “oorsprongscel” van BRAFV600E-geïnduceerde melanoma en de compartimenten van de huid waarin deze zich bevindt te identificeren. Daar waar gedifferentiëerde melanocyten in de bulbaire regio van haarfollikels (HFs) zeer tumorigeen waren, was dit niet het geval was voor amelanotische bulge MSC. Omdat het overgrote deel van humane melanomas verondersteld worden niet vanuit de haarfollikel te ontstaan, induceerden we ook het BRAFV600E-gedreven melanomagenesis programma in interfolliculaire melanocyten in de staart van de muis. Op deze manier creëerden we een model dat de belangrijkste histopathologische kenmerken van humane melanomagenese waarheidsgetrouw recapituleert. Gelijkaardig aan wat we observeerden voor bulge MSC, vormden amelanotische epidermale interfollikulaire melanocyten, voor dewelke we aantonen dat deze zich in de zgn. ‘scharnieren’ van de inter-schubregio bevinden, niet op een efficiënte manier tumoren. Daarentegen waren gedifferentiëerde melanine-producerende interfollikulaire melanocyten volledig competent om de melanoma-ontwikkeling te initiëren. Zowat alle mature melanocyten in dewelke het oncogen werd geactiveerd konden zich clonaal uitbreiden en fungeren als equipotente populaties van tumor initiërende cellen, zelfs wanneer ze in transitie zijn van de epidermis naar de dermis, een stap tijdens de melanomagenese in dewelke tumor-initiërende cellen radicale transciptionele veranderingen ondergaan. In conclusie, deze studie identificeert de variable vatbaarheid voor tumorvorming van de verschillende subpopulaties in de huid van de muis en, onverwacht zo, markeert de mature pigment-producerende cellen als de oorsprongscel in melanoma. Een kritische notie van dit werk is het directe in vivo bewijs dat volledig gedifferentiëerde somatische cellen gereprogrammeerd kunnen worden tot kanker initiërende cellen.