< Terug naar vorige pagina

Project

Ontwikkeling van een innovatief functioneel assay gebruik makend van hiPSC-afgeleide hartweefsel constructen om de pathogeniciteit te bepalen van genetische varianten geïdentificeerd in patiënten met erfelijke hartritmestoornissen;

Erfelijke hartritmestoornissen zijn genetische aandoeningen waarbij patiënten een gevaarlijk afwijkend hartritme kunnen ontwikkelen dat kan leiden tot flauwvallen en plotse hartdood. Er zijn al meer dan 60 genen voor deze hartritmestoornissen geïdentificeerd. Met de nieuwste technieken is het mogelijk om al deze genen tesamen te screenen in één enkele moleculair diagnostische test. Deze analyse detecteert duidelijke ziekte veroorzakende genetische varianten in patiënten, maar leidt ook tot de identificatie van een groot aantal varianten waarvan onzeker is of ze met de ziekte te maken hebben. Dit belemmert een optimaal medisch beleid bij deze patiënten. Daarom is het doel van dit project een functioneel instrument dat het effect van deze 'varianten van onzekere betekenis' (VUS) nagaat te ontwikkelen.We zullen een zeer vernieuwend model ontwikkelen, gemaakt van humane geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC) met ingebouwde fluorescente eiwitten die signalen uitzenden die cellulaire actiepotentialen en calcium huishouding weergeven. Van deze hiPSC maken we cardiomyocyten, cardiale fibroblasten en endotheelcellen die we in een gecontroleerde mix laten uitgroeien tot hartweefsel constructen (cMT). De elektrische activiteit en calcium huishouding van deze cMTs kan vervolgens gemeten worden met een gespecialiseerde confocale fluorescentie microscoop. We zullen eerst gekende ziekte veroorzakende mutaties inbrengen in het genoom van deze transgene hiPSCs en hun effect op de elektrische activiteit van de afgeleide cMTs bestuderen. Vervolgens zullen we deze methode gebruiken om het functioneel effect na te gaan van VUSsen geïdentificeerd in patiënten. Deze innovatieve aanpak zal leiden tot een verbeterde moleculaire diagnostiek van erfelijke hartritmestoornissen en dokters in staat stellen om echte gepersonaliseerde geneeskunde toe te passen.
Datum:1 okt 2021 →  Heden
Trefwoorden:HARTRITMESTOORNISSEN, GEINDUCEERDE PLURIPOTENTE STAMCELLEN, HARTWEEFSEL CONSTRUCTEN, GENETISCH GECODEERDE VOLTAGE/CALCIUM INDICATOREN
Disciplines:Cardiologie, Genetica