Rol van het nucleair-cytoplasmatisch transport in amyotrofe laterale sclerose (ALS)

Amyotrofe lateral sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve ziekte die gekenmerkt wordt door het selectief afsterven van de motorische neuronen. Hierdoor ondervinden de patiënten progressief krachtsverlies en worden ze geleidelijk aan verlamd. De patiënten sterven uiteindelijk door verlamming van de ademhalingsspieren en dit ongeveer 3 tot 5 jaar na de eerste symptomen. In 10% van de gevallen komt ALS familiaal voor en de belangrijkste genetische oorzaak is een expansie in het C9ORF72 gen van een herhaling van zes nucleotiden (GGGGCC of G4C2). Deze expansie in het RNA leidt tot de productie van “dipeptide repeat proteins” (DPRs) door middel van een ATG-onafhankelijke translatie. In het gastlab werd eerder al aangetoond dat eiwitten die een rol spelen in het nucleair-cytoplasmatisch transport de toxiciteit afkomstig van deze DPRs kunnen beïnvloeden. Dit werd aangetoond met behulp van RNA-interferentie uitgevoerd in een zuiver DPR-fruitvliegmodel. In dit doctoraatsproject zal verder worden gebouwd op deze bevindingen. Er zal worden nagegaan of dee DPR-toxiciteit ook beïnvloed kan worden door chemische inhibitie van transporteiwitten in dit fruitvliegmodel. Bijkomstig zullen verschillende cellijnen, waaronder geïnduceerde pluripotente stamcellen afkomstig van C9ORF72-patiënten, worden ontwikkeld om nucleair-cytoplasmatisch transport te onderzoeken. Onze hypothese is dat de aanwezigheid van DPRs het import-/exportsysteem van de nucleus beïnvloedt. Daarom zal ook worden onderzocht wat de invloed is van deze G4C2-expansie en/of de aanwezigheid van DPRs op de eiwitsamenstelling van de nucleus. We hopen zo een beter inzicht te krijgen in welke rol een verstoring van het nucleair-cytoplasmatisch transport speelt in ALS. Dit is van groot belang omdat mislocalisatie van verschillende proteïnen (waaronder TDP-43 en FUS), vanuit de kern naar het cytoplasma, een belangrijk kenmerk is van deze fatale ziekte.