Uitbreiding van het toepassingsgebied van amorfe vaste dispersies: alternatieve productie en formuleringstechnieken

Daar het onderzoek naar vaste dispersies tegenwoordig nog te maken heeft met verschillende uitdagingen, wordt een alternatieve productietechniek voorgesteld, namelijk wervelbed coating. Deze methode staat een efficiënte droging van de vaste dispersies toe en hoeft geen bijkomende behandelingsstappen te ondergaan die zouden kunnen leiden tot instabiliteit van deze vaste dispersies. Naast een alternatieve productiemethode wordt ook een alternatieve formuleringsstrategie onderzocht, die gebruik maakt van polymeren gebruikt voor gecontroleerde afgifte. Deze polymeren worden aangewend als een regulerend membraan of als (een deel) van de vaste dispersie carrier.

Een eerste onderzoek beschrijft de zoektocht naar een geschikte mDSC staalvoorbereidingsmethode voor de analyse van INDO-PVP glasoplossingen, gecoat op inerte sucrose pellets door middel van wervelbed coating. De sferische vorm van deze pellets zorgt voor een zeer beperkt contactoppervlak met de platte bodem van DSC monsterhouders. Het verbrijzelen van deze gecoate pellets en scheiding naargelang partikelgrootte zorgde voor een zichtbaar glastransitiesignaal. De glastransitie verschoof en verbreedde echter bij partikels met een grotere partikelgrootte. Dit fenomeen werd bevestigd in geïsoleerde glasoplossingsfilmen, gemaakt door rotavaporisatie, met verschillende geneesmiddelen en verschillende solventen of mengsels van solventen. TGA maakte het mogelijk om een onderscheid te maken tussen solventverdamping onder en boven de Tg van de vaste dispersie. Deze aanpak leidde uiteindelijk tot de conclusie dat de glastransitie verschuiving en verbreding terug te brengen is tot verschillen in solventverdamping aan het oppervlak of vanuit de bulk van de partikels. Kleinere partikels hebben meer oppervlak per massa en bezitten dus meer solventarm oppervlak. Grotere partikels daarentegen bezitten dan weer meer solventrijke bulk. Deze bevindingen werden bevestigd door een correlatie tussen de afwijking van de Tg, bepaald door de Gordon-Taylor vergelijking en het massaverlies door solventverdamping vanaf de glastransitie.

Om een controle te hebben over de afgifte van INDO werd een bijkomende coatinglaag over deze glasoplossingen aangebracht. Deze handeling kan worden uitgevoerd direct na het coaten van de glasoplossing in hetzelfde coating toestel. Om het fasegedrag van deze veellagige coating ten volle te kunnen onderzoeken is een combinatie nodig van oppervlakte- en bulkkarakterizering. Verschillende van deze gecontroleerde afgifte membranen werden aangebracht op de INDO-PVP glasoplossing met verschillende polymeren voor gecontroleerde afgifte, verschillende concentraties aan porievormer en deze membranen kunnen worden gecoat uit een ethanol oplossing of uit een waterige dispersie. Het onderzoek naar de invloed van deze formuleringsmogelijkheden op het fasegedrag van deze systemen wordt beschreven. De topografie van het oppervlak en de dwarsdoorsnedes wordt onderzocht met SEM. De chemische samenstelling en verdeling op het oppervlak en langs de dwarsdoorsnedes wordt geanalyseerd door middel van ToF-SIMS. Tenslotte wordt polymeermengbaarheid onderzocht met mDSC en de aanwezigheid van kristallen met XRPD. Topografieverschillen konden worden verklaard door verschillen in polymeermengbaarheid of door het feit dat er werd gecoat vanuit een oplossing of dispersie. De aanwezigheid van PVP aan het oppervlak van coatings die enkel zouden mogen bestaan uit ERL of EC was het resultaat van een coating contaminatie. De verdeling van PVP, wanneer toegevoegd als porievormer, aan het oppervlak was eens te meer te wijten aan polymeermengbaarheidsverschillen. Er werd ook een zeer beperkte migratie van INDO en PVP vastgesteld in de coatinglaag voor gecontroleerde afgifte door analyse van de dwarsdoorsneden. De analyse door middel van XRPD gaf aan dat INDO volledig amorf blijft na toevoeging van een gecontroleerde vrijgave membraan, zelfs wanneer deze laatste wordt aangebracht vanuit een waterige dispersie.

De invloed van voorgenoemde formuleringsvariaties, en de invloed van de dikte van de coatinglaag op de vrijgave van INDO wordt ook onderzocht. Ook wordt de rol nagegaan van een ladingsinteractie tussen geneesmiddel en gecontroleerde vrijgave polymeer op de vrijgave van het geneesmiddel. Diffusie experimenten duiden op een duidelijke invloed van het gebruikte gecontroleerde vrijgave polymeer, de porievormer concentratie en het coaten vanuit oplossing of dispersie op de permeabiliteit van gecontroleerde vrijgave membranen. Deze invloeden kunnen makkelijk worden doorgetrokken naar de geneesmiddelvrijgave, wat wijst op het feit dat diffusie de snelheidsbepalende stap is in de vrijgave van het geneesmiddel, en dat deze diffusietesten potentieel hebben in screeningtesten van gecontroleerde vrijgave membranen. Een ladingsinteractie tussen INDO en ERL werd bevestigd door middel van ss-NMR, maar er werd geen duidelijke invloed van deze interactie gevonden op de vrijzetting van het geneesmiddel. Het grootste verschil tussen ERL en EC coatings ligt waarschijnlijk in het feit dat deze eerste hydrofieler is dan de tweede.

TenslooteBroadening the scope  werd het gebruik van ERL als carrier in vaste dispersies nagegaan. Ofwel alleen of in combinatie met het hydrofiel polymeer PVP. Vaste dispersies werden geproduceerd door middel van sproeidrogen en geanalyseerd op hun fasegedrag en in vitro dissolutie. Na de dissolutie wordt de gevormde neerslag in het dissolutiemedium verzameld en opnieuw geanalyseerd met mDSC. Vaste dispersies, bestaande uit ERL en INDO of NAP vertonen verlengde supersaturatie in vergelijking met PVP als carrier. Wanneer ERL en PVP gecombineerd werden als carrier werden hogere geneesmiddelconcentraties bekomen (t.o.v. ERL alleen). Deze verhoogde concentraties konden gedurende langere tijd worden aangehouden. Analyse van het fasegedrag toont aan dat ERL glasoplossingen kan vormen en dat, in geval van combinatie met INDO, een éénfasig systeem nog steeds wordt gevormd na dissolutie gedurende 24 uur. Lage geneesmiddelconcentraties in combinatie met ERL zorgen voor een trage diffusie uit de carrier en zijn bij deze toepassing dan ook ongewenst. Een interessante en eerder onverwachte bevinding was dat oversaturatie van INDO of NAP oplossingen in combinatie met de aanwezigheid van ERL leidt tot vorming van stabiele nanokristallen wat kan worden verklaard door een dynamische wisselwerking van dissolutie, sorptie en desorptie. Hoge sorptie is nodig voor de vorming van nanokristallen en een ladingsinteractie tussen INDO/NAP en ERL kan zulke sorptie in de hand werken.