Identificatie van ziekte-kritieke celtypes en signaaltransductiepaden voor de behandeling van Houge-Janssens syndroom type 2 (HJS2)

De novo mutaties in PPP2R1A, coderend voor de Aα subeenheid van het eiwitfosfatase PP2A, zijn de oorzaak van Houge-Janssens syndroom type 2 (HJS2), een ziekte gekenmerkt door mentale handicap, neurologische ontwikkelingsstoornissen en andere symptomen zoals epilepsie. Hoewel de biochemische karakterisering van PPP2R1A varianten een verlies van functie heeft aangetoond, blijven de onderliggende ziektemechanismen in de hersenen onbekend. Heterozygote Ppp2r1a M180T/+ en R182W/+ knockin muizen bleken goede modellen voor de twee klinische subgroepen van HJS2. In dit project streven we naar verdere moleculaire karakterisering van deze modellen met geavanceerde technologieën, zoals ruimtelijke transcriptomics, single nucleus RNA sequentiebepaling en kinoom profilering, met als doel moleculaire doelwitten en geaffecteerde signaalpaden te identificeren in de hersenen van deze muizen. Daaropvolgende netwerkfarmacologie zal mogelijke therapieën suggereren, en geaffecteerde muizengedragssymptomen zullen bepaald worden om deze behandelingen te testen. Door bijkomende karakterisering van cerebrale organoïden afgeleid van PPP2R1A M180T/+, R182W/+ en controle humane geïnduceerde pluripotente stamcellen, zullen effecten van de varianten op neuronale signalering en functie tijdens humane hersenontwikkeling bepaald worden. Integratie van deze in vivo en in vitro benaderingen zal ontbrekende inzichten in de ziektemechanismen van HJS2 ophelderen en hiervoor de eerste therapieën suggereren.

Trefwoorden:Functional analysis of cerebral organoid, Molecular analysis of mouse models (omic, PP2A-related (neuro)developmental disord

Disciplines:Posttranslationele modificaties