De rol van histone deacetylase 6 (HDAC6) bij perifere axonale neuropathieën en amyotrofische laterale sclerose (ALS)

Dankzij de recente vooruitgang in het kankeronderzoek, zijn de overlevingskansen voor patiënten sterk toegenomen. Om deze reden wordt kanker steeds meer als een chronische ziekte beschouwd. Dit is uiteraard een goede evolutie, maar hierdoor worden patiënten steeds vaker geconfronteerd met ernstige nevenwerkingen van hun antikankerbehandelingen. Chemotherapie-geassocieerde perifere neuropathieën (CIPN) zijn, met een incidentie tot wel 80%, veruit de meest voorkomende neurologische complicaties in kankerpatiënten. Deze vaak pijnlijke, polyneuropathieën treffen voornamelijk sensorische zenuwen, waardoor symptomen als dysesthesie, paraesthesie en hypersensitivisme zich ontwikkelen. Tot op heden zijn er verschillende klassen van chemotherapeutica gekend die zulke neuropathieën veroorzaken, waaronder plantaardige vinca-alkaloïden zoals vincristine. Ondanks het neurotoxisch karakter van vincristine, is dit geneesmiddel enorm effectief in het doden van kankercellen en wordt om die reden nog frequent gebruikt in de kliniek. Vooralsnog bestaan er geen geneesmiddelen die specifiek de neurotoxische nevenwerkingen van chemotherapeutica bestrijden en zijn de huidige behandelingen eerder gericht op pijnreductie in plaats van het voorkomen van neuronale schade.

Als doel van deze studie trachtten we te onderzoeken of inhibitie van histone deacetylase 6 (HDAC6) een protectief effect kan hebben op de ontwikkeling neuronale schade ten gevolge van chemotherapie op basis van vincristine. Om onze hypothese te onderzoeken, hebben we eerst enkele diermodellen ontwikkeld en het neurologische fenotype volledig gekarakteriseerd. Vervolgens hebben we aangetoond dat selectieve inhibitie van de deacetylerende functie van HDAC6 met twee kleine moleculen, tubastatine A en ACY-738, ook effectief de acetylatie van α-tubuline verhoogde in neuronale weefsels, geïsoleerd van knaagdieren die onderworpen zijn aan een behandeling met vincristine. Op een klinisch niveau correleerde de inhibitie van HDAC6 met een gunstige bescherming tegen neurotoxiciteit, zowel op elektrofysiologisch vlak als op gedragsmatig vlak.

Mechanistisch gezien is acetylatie van α-tubuline een bepalende factor in de regulatie van intracellulair transport. Aangezien HDAC6 het belangrijkste enzyme is dat deze reactie medieert, suggereren we dat de effecten van HDAC6 op axonaal transport ook van belang kunnen zijn voor het tot stand komen van perifere neuropathieën tijdens behandelingen met chemotherapeutica. We constateerde dat inhibitie van HDAC6 resulteert in een toename van geacetyleerd α-tubuline en op die manier de defecten in axonaal transport van mitochondriën, ten gevolge van een behandeling met vincristine, normaliseerde in gecultiveerde dorsale wortel ganglion neuronen.

Om onze bevindingen te vertalen in een klinisch relevante applicatie, is het van essentieel belang dat de inhibitie van HDAC6 de neuronen beschermt, zonder in te grijpen op de anti-kanker effectiviteit van vincristine. Om dit te onderzoeken hebben we onze eerdere resultaten gevalideerd in een muismodel voor acute lymfatische leukemie (ALL). Ter bevestiging concluderen we dat HDAC6-inhibitie niet alleen de neuronen beschermt tegen vincristine-geïnduceerde toxiciteit, maar bovendien een extra remmende werking heeft op de proliferatie van kankercellen in dit model. Samen suggereren onze bevindingen dat HDAC6-inhibitie weldegelijk een strategisch zeer interessante therapie is in de strijd tegen CIPN, met zowel gunstige effecten op vlak van neuroprotectie als op vlak van de eigenlijke kankerbehandeling.